En flodpärlmussla kan leva i mer än 150 år. I Sverige förekommer arten i skogsregioner i hela landet men är nästan överallt på stark tillbakagång. På många håll förökar den sig inte längre p.g.a. låg vattenkvalitet, och räknas nu som en utrotningshotad art.
Flodpärlmussla har sedan länge plockats i jakt på de pärlor som musslan kan bilda. Omkring en av 50 individer innehåller en pärla, men endast en av 2 000—3 000 innehåller vackra och värdefulla pärlor. Pärlfisket har under gångna tider varit hårt reglerat i många länder, inkl. Sverige. Pärlfisket sägs ha varit ett viktigt argument för romarnas expansion norrut. I Sverige har man i vikingagravar från 900- och 1000-talen funnit smycken med pärlor från flodpärlmusslor. Tidigare utgjorde pärlfiske ett allvarligt hot mot arten, men i dag är försurning och förorening av vattendragen största orsaken till artens tillbakagång.
Projekt flodpärlmussla